Генри Миддлтон родился в Лондоне, в сентябре 1770 года. Его родители в это время путешествовали по Европе, но после рождения сына они вернулись домой, в Южную Каролину. Генри получил хорошее домашнее образование и в 1786 году был отправлен учиться в Великобританию.
В 1800 году Миддлтон закончил обучение и вернулся в США. Через два года его избирают в Палату представителей штата Южная Каролина. В 1810 году он избирается в Сенат штата, но в декабре того же года становится губернатором. На этом посту Миддлтон пробыл всего два года и до 1815 года он находился в отставке от дел в своем поместье.
С 1815 по 1819 годы Генри Миддлтон - член Палаты представителей Конгресса США.
Следующие десять лет он провел в России, исполняя должность посланника и став рекордсменом по продолжительности полномочий. Этот рекорд сохраняется до сих пор. Историки объясняют столь долгий срок тем, что Миддлтон принимал участие в финансировании американской миссии, расходуя на ее нужды свои собственные средства.
За время пребывания в России Миддлтону удалось наладить хорошие отношения с российским руководством и провести успешные для США переговоры о торговле и границах на северо-западном побережье Северной Америки.
Вернувшись на родину, Миддлтон занимается партийной деятельностью - создает и возглавляет маленькую южнокаролинскую Партию Союза. Последние годы своей жизни Генри Миддлтон провел в своем поместье, отойдя от политических дел.